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2021-12-10

普通肝素治療過程中的監(jiān)測

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目前市場上多種抗凝藥物可用于預防和治療動靜脈血栓栓塞,但普通肝素仍廣泛應用。與華法林相似,在使用時,普通肝素同樣需要進行監(jiān)測,且其檢測具有挑戰(zhàn)性。日前,CLEV CLIN J MED(cleveland clinic journal of medicine)發(fā)表的一篇綜述總結了普通肝素監(jiān)測的相關知識,現(xiàn)將部分要點摘錄如下。


普通肝素仍廣泛使用


盡管目前臨床上可獲得的抗凝藥物較多(如低分子量肝素、磺達肝癸鈉、直接口服抗凝劑),但在多種情況下,普通肝素仍為許多患者最合適的選擇,如4期慢性腎病患者、進行透析的終末期腎病患者,以及機械心臟瓣膜置換患者。此外,在進行血液透析、經(jīng)皮腔內血管成形術和心肺轉流術等手術過程中,以及住院和危重患者中,普通肝素仍為首選抗凝劑。但肝素監(jiān)測方法仍然是一個挑戰(zhàn)。


普通肝素監(jiān)測可改善預后


1972年,Basu等進行的研究(162例)明確了肝素治療時活化部分凝血活酶時間(APTT),APTT達到正常對照值的1.5-2.5倍,證明了APTT特定目標治療的重要性。


隨后的研究表明,最優(yōu)結局出現(xiàn)在給予高劑量普通肝素,以迅速達到治療性APTT延長的患者中,且每日的總劑量對預防復發(fā)也很重要。在啟動普通肝素治療后24h內未能達到目標APTT與靜脈血栓栓塞復發(fā)風險增加相關。


Raschke等的研究發(fā)現(xiàn),與隨機接受固定劑量普通肝素的患者相比,前瞻性隨機分組中基于體重靜脈注射普通肝素的患者(推注+靜注),在開始輸注后的6-24小時內,達到治療APTT的比例顯著升高,且靜脈血栓復發(fā)的風險顯著降低,大出血風險未增加。


Smith等在一項對400例連續(xù)性急性肺栓塞患者用普通肝素治療的研究中發(fā)現(xiàn),在輸注普通肝素24h內達到治療性APTT的患者較在24h后首次達到治療性APTT患者的住院死亡率和30天死亡率更低。


APTT反映凝血酶抑制作用


APTT與普通肝素的血漿濃度呈對數(shù)關系,但它并非專門為監(jiān)測肝素而設計的。實際上,最初APTT是血友病患者的篩查工具,在因子缺乏(除外Ⅶ和ⅩⅢ因子)的情況下,APTT延長,且通常情況下<45%。由于凝血酶(Ⅱa因子)對肝素抗凝血酶復合物的抑制較Ⅹa因子敏感10倍,因此凝血酶抑制似乎是普通肝素延長APTT的最可能機制。相反,低分子量肝素(主要是Xa因子抑制劑)對APTT的影響最小或根本未延長。


肝素含量測定普通肝素活性


雖然APTT是血漿中普通肝素活性的替代品標記物,但是普通肝素的活性可通過更精確的間接評估功能進行分析,包括硫酸魚精蛋白生物活性滴定法和抗Ⅹa因子分析。運用硫酸魚精蛋白生物活性滴定法時,魚精蛋白濃度越高,表明血漿中普通肝素的濃度越大,但其技術要求較高,臨床上較少應用??耿鷄因子活性檢驗可檢查血漿中肝素的功能水平,且速度較APTT快。


抗Ⅹa因子活性檢驗 vs APTT


抗Ⅹa因子活性檢驗較APTT更昂貴,并非所有醫(yī)院都有,因此APTT仍然是監(jiān)測普通肝素最常用的方法。然而,APTT與血漿中普通肝素的活性水平相關性較差。在一項研究中,抗Xa水平為0.3u/ml,而與之對應的APTT結果為47-108 s。此外,基于APTT比率1.5-2.0倍的研究顯示,靶點范圍的較低端通常與抗Xa因子和硫酸魚精蛋白生物活性滴定法下血漿內普通函數(shù)的活性相關。治療急性靜脈血栓栓塞的最佳APTT范圍(單位:s)與抗Ⅹa因子活性監(jiān)測中普通肝素的血漿水平0.3-0.7 μ/ml,或魚精蛋白滴定分析的0.2-0.4 μ/ml相關。


然而,由APTT測定的普通肝素的抗凝效果不可預測,且其在不同患者甚至同一患者中的差異較大。不同APTT試劑、不同批次的同種試劑、不同試劑和儀器的組合對普通肝素均具有不同的敏感性,均可導致不同結果。


此外,急性期血漿蛋白濃度高、低血漿抗凝血酶水平、消耗性凝血病、肝衰竭和狼瘡抗凝劑也可能影響APTT。這些因素導致了APTT和抗Xa因子活性檢驗之間的相關性較差(25% - 66%)。因此,若患者的APTT低于或高于治療范圍,但抗Xa因子活性監(jiān)測在治療范圍內(0.3-0.7 U/ml)時,或改變普通肝素劑量(由APTT列線圖引導),或增加出血或復發(fā)血栓風險。


結語


1. 靜脈注射普通肝素治療通常由APTT監(jiān)測,其治療靶點與抗Xa水平為0.3-0.7 u/ml相對應。


2. 監(jiān)測普通肝素對于在最初24小時內達到治療目標并維持治療水平很重要。


3. 抗Xa因子監(jiān)測在從口服Xa因子抑制劑轉換為靜脈注射普通肝素時或不準確,此時最好應用APTT。


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