藥理毒理
作用機(jī)制
伏立康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗(yàn)表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對(duì)念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對(duì)所有檢測(cè)的曲霉屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對(duì)其他致病性真菌亦有殺菌作用，包括對(duì)現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關(guān)。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無(wú)相關(guān)性，并且藥物的血藥濃度和臨床療效之間似乎也無(wú)相關(guān)性。這是吡咯類抗真菌藥的特點(diǎn)。
微生物學(xué)
臨床試驗(yàn)表明伏立康唑?qū)η箤?，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉(zhuǎn)或治愈，參見(jiàn)后面的臨床經(jīng)驗(yàn)部分）。
其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉(zhuǎn)）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙?fàn)蠲髂毦?、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。
體外試驗(yàn)觀察到伏立康唑?qū)σ韵屡R床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophora spp.、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/mL的伏立康唑可以抑制大多數(shù)的菌株。
體外試驗(yàn)表明伏立康唑?qū)濇呙箤俸玩咦咏z菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。
治療前應(yīng)采集標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)，并進(jìn)行其他相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查（血清學(xué)檢查和組織病理檢查），以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養(yǎng)結(jié)果和其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以前必須先進(jìn)行抗感染治療，但是一旦獲得結(jié)果，應(yīng)據(jù)此調(diào)整用藥方案。
已發(fā)現(xiàn)對(duì)伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導(dǎo)致臨床治療失敗，在對(duì)其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，亦有臨床治療有效者。由于臨床試驗(yàn)中入選患者的復(fù)雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結(jié)果之間的關(guān)系。藥敏試驗(yàn)中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。
耐藥性
關(guān)于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌屬和鐮刀菌屬對(duì)伏立康唑的體外耐藥情況尚無(wú)足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。
對(duì)氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對(duì)伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。
臨床前安全性資料
重復(fù)給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為肝臟。與其他抗真菌藥相似，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生肝毒性時(shí)的血漿暴露量相當(dāng)于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)伏立康唑也可誘導(dǎo)腎上腺發(fā)生微小病變。其它對(duì)安全性藥理學(xué)、生殖毒性和潛在致癌性的常規(guī)研究未發(fā)現(xiàn)伏立康唑?qū)θ梭w有特殊危害。
生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相當(dāng)于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量時(shí)，對(duì)大鼠具有致畸作用，對(duì)家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，給予大鼠低于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量后，大鼠妊娠時(shí)間延長(zhǎng)，分娩時(shí)間延長(zhǎng)，引起難產(chǎn)導(dǎo)致母鼠死亡，圍產(chǎn)期幼鼠存活率降低。與其他吡咯類抗真菌藥相仿，伏立康唑影響分娩的機(jī)制很可能有種特異性，其中包括降低雌二醇的水平。
在賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉（SBECD）的臨床前資料中，重復(fù)給藥的毒性研究表明，SBECD主要影響尿道上皮細(xì)胞空泡形成以及激活肝臟和肺內(nèi)巨噬細(xì)胞。既然在豚鼠最大化實(shí)驗(yàn)（GMPT）中得到陽(yáng)性結(jié)果，處方者應(yīng)當(dāng)了解靜脈制劑有引起過(guò)敏的可能性?；蚨拘院蜕扯拘匝芯勘砻髻x形劑SBECD對(duì)人類無(wú)特殊的危害。尚未進(jìn)行SBECD致癌性的研究。SBECD中有一種雜質(zhì)為烷基化誘變劑，有證據(jù)表明其對(duì)嚙齒類動(dòng)物有致癌性，所以應(yīng)當(dāng)認(rèn)為這種雜質(zhì)對(duì)人體也有致癌的可能性。根據(jù)上述研究結(jié)果，靜脈制劑的療程不應(yīng)超過(guò)6個(gè)月。
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