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2023-07-18

鹽酸帕洛諾司瓊注射液藥理毒理

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藥理作用
帕洛諾司瓊為親和力較強(qiáng)的5-HT3受體選擇性拮抗劑,對(duì)其它受體無親和力或親和力較低。5-HT3受體位于延髓最后區(qū)的催吐化療感受區(qū)中央和周圍的迷走神經(jīng)末梢。化療藥物通過刺激小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT,5-HT再激活迷走傳入神經(jīng)的5-HT3受體,產(chǎn)生嘔吐反射。
毒理研究
致癌性
CD-1小鼠的104周的致癌性研究中,動(dòng)物經(jīng)口給予10、30和60mg/kg/d的帕洛諾司瓊治療,結(jié)果顯示,帕洛諾司瓊無致癌性。最高試驗(yàn)劑量產(chǎn)生的帕洛諾司瓊的系統(tǒng)暴露量(血漿AUC)為人類推薦靜脈給予0.25mg帕洛諾司瓊后暴露量(AUC=29.8ng/h/ml)的150-289倍。在SD大鼠104周的致癌性研究中,雄性大鼠和雌性大鼠分別經(jīng)口給予15、30、和60 mg/kg/d和15、45、90 mg/kg/d的帕洛諾司瓊,最高給藥劑量產(chǎn)生的帕洛諾司瓊系統(tǒng)暴露量(血漿AUC)為人類推薦給藥劑量暴露量的137-308倍。使用帕洛諾司瓊導(dǎo)致雄性大鼠中良性腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和良惡性混合的嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病率上升,胰腺胰島細(xì)胞腺瘤、混合性腺瘤和肉瘤以及垂體瘤的發(fā)病率上升,而在雌性大鼠中,則會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞腺瘤和肉瘤的發(fā)生,甲狀腺C-細(xì)胞腺瘤、混合性腺瘤以及肉瘤的發(fā)病率上升。
致突變性
細(xì)菌Ames試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)、體外肝細(xì)胞無序DNA合成(UDS)試驗(yàn)或小鼠的微核試驗(yàn)表明,帕洛諾司瓊無致突變毒性。但是,帕洛諾司瓊對(duì)中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體有畸變作用。
生殖毒性
大鼠口服給藥劑量為60mg/kg(根據(jù)體表面積計(jì)算,約為人推薦靜脈注射劑量的1894倍)時(shí),對(duì)雌雄大鼠的生育力和生殖力均無影響。

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